Vitamin D-Dosis und Zielbereich des anzustrebenden 25(OH)D3-Spiegels in der Basistherapie der Osteoporose zur Prävention und Therapie osteoporotischer Frakturen
Fragen:
Welche Vitamin D-Dosen sollten zur Supplementation eingesetzt werden ?
- 400 I.E ? – 800 I.E. ? – 1.000 I.E. ? – 1.200 I.E. ? oder > 1.200 I.E ?
Welcher Zielbereich für 25(OH)D3 sollte angestrebt werden?- Sind > 20 ng/ml ausreichend ? (aktualisierte DVO-Leitlinien 2009)
- oder sollten mindestens 30ng/ml und höher angestrebt werden ? (M. Holick)
- oder sogar > 40 ng/ml als „optimaler“ Vitamin D-Spiegel ? (zahlreiche andere
Autoren)
Im folgenden soll aus endokrinologischer Sicht eine detaillierte und rationale Begründung für eine höhere Vitamin D-Supplementation als 1000 I.E/Tag und eine Erhöhung des angestrebten Zielbereichs der 25(OH)D3-Konzentration auf 30 ng/ml und höher dargestellt werden.
Aufgaben und Nutzen des Vitamin D im Knochenstoffwechsel bei adäquatem Versorgungsstatus:
Die Vitamin D-Effekte in der Prävention und Therapie der osteoporotischen Fraktur(en) sind vielschichtig, aber dosisabhängig, d. h. an den erreichten Plasma-Vitamin D-Spiegel (25(OH)D3) unter Supplementation geknüpft.
1. Sicherstellung eines ausreichend hohen (adäquaten) 25(OH)D3-Spiegels als
Substrat für die endogene Synthese des aktiven Vitamin D-Hormons Calcitriol
über die 1a-Hydroxlase in der Niere => systemisch endokrine Wirkung auf die
Zielorgane Darm, Knochen, Niere und Nebenschilddrüse
- für die lokale autokrine/parakrine Synthese von Calcitriol (über ortständige,
intrazelluläre 1a-Hydroxylasen) in verschiedenen Zellen und zahlreichen Organen
(ca. n = 30), u.a. im Knochen und Muskulatur, Nebenschilddrüse, Nervensystem
- für die zusätzlichen „pleiotropen“ Effekte von Vitamin D
auf die Mineralisation, Osteoklastenaktivität
neuromuskuläre Funktion, Körperbalance, Gang- und Standfestigkeit, Muskelkraft
sowie das damit verbundene Sturzrisiko.
2. Endokrine Funktionen des Vitamin D-Hormons:-
Zielorgan Darm: Sicherstellung einer ausreichend hohen enteralen
Resorption des zugeführten Kalziums (aus der Nahrung und/oder den
Supplementen) mit dem Ziel der Positivierung der Kalzium-Bilanz (durch Erhöhung
des resorbierten Anteils des zugeführten Kalziums von ca. 10-15% auf 30% und
höher bei Vorliegen einer Vitamin D-Suffizienz.
- Zielorgan Niere: Förderung der renal-tubulären Rückresorption von Ca in der
Niere (= zusätzlicher Beitrag zur Positivierung der Ca-Bilanz)
- Zielorgan Knochen: Optimierung des Einbaus von Kalzium und Phosphat in
den Knochen => Verbesserung der Mineralisation, Knochendichte,
Knochenelastizität, Bruchfestigkeit.
3. Im Knochen:
- Aufrechterhaltung einer ausreichend hohen Konzentration von aktivem 1,25 (OH)
2D3 (Calcitriol) neben anderen Vitamin-D-Metaboliten (24,25(OH)2D3 und 1,24,25
(OH)3D3)
=> Suppression der gesteigerten Knochenresorption (durch Suppression der PTH-
Sekretion, Zytokinfreisetzung aus den Makrophagen, Zytokin- und RANKL-induzierte
Osteoklastenvorstufen)
=> Normalisierung der Knochenumbaus (Remodelling)
=> Reduktion des Knochenmassenverlustes auf das altersentsprechende Ausmaß ´
(0.5-1.5%)
=> Anstieg der Knochendichte, je nach Skelettregion und Alter
=> Verbesserung der Knochenfestigkeit (Knochenqualität)
4. In der Skelett-Muskulatur:
- Verbesserung der Muskelleistung und neuromuskulären Koordination
=> Reduktion des Sturzrisikos
Insgesamt liefert das Vitamin D neben dem Kalzium einen mitentscheidenden Beitrag zur Optimierung des Therapieerfolgs in der Prävention und Behandlung der osteoporotischen Frakturen:
- über die Reduktion des Sturzrisikos und des damit assoziierten Risikos für
extravertebrale Frakturen
- durch Optimierung der Antifrakturwirksamkeit der knochenspezifischen Pharmaka
bei der Therapie mit Bisphosphonaten, SERMs, Strontium-Ranelat und PTH-
Analoga).
Bedeutung der Vitamin-D-Insuffizienz in der Prävention und Therapie osteoporotischer Frakturen:
Vitamin D- Insuffizienz (Mangel), definiert als zu niedriger Vitamin D-Spiegel, bei dem die zahlreichen Vitamin D-Effekte nur unzureichend oder unteroptimal in der Prävention und Therapie der osteoporotischen Fraktur zur Geltung kommen, bedeutet unter laufender Osteoporose-Therapie mit den knochenwirksamen Medikamenten die Inkaufnahme eines unteroptimalen Therapieergebnisses bis hin zum Therapieversagen, z.B. durch die Abschwächung der Potenz der knochenwirksamen Therapeutika und/oder einer unzureichenden Absenkung des Sturzrisiko, weil dadurch das Risiko für periphere Frakturen weiter erhöht bleibt.
Als Folge eines unbehandelten bzw. unzureichend korrigierten Vitamin D-Mangels z.B. unter laufender antiresorptiver Bisphosphonat-Therapie (gewählt als Beispiel für die häufigste eingesetzte Therapiemodalität) kann es je nach Schwere des Vitamin-D-Mangels, zu einer „Low- bis Non-Response“ auf die Pharmakotherapie kommen, und zwar durch die Entwicklung oder durch fehlende Korrektur
- einer negativen Kalzium-Bilanz,
- eines gegenregulatorischen sekundären Hyperparathyreoidismus,
- eines Anstieg des Knochen-Turnovers,
- einer Abnahme der Mineralisation bzw. einer unzureichenden Mineralisation des
neugebildeten Osteoids
- mit dem Ergebnis der ausbleibenden oder geringeren Knochendichte-Zunahme unter
Therapie bis hin zum Knochendichteabnahme trotz Therapie und der persistierend
erhöhten Fragilität des osteoporotischen Knochens.
Barone et al., konnte in diesem Zusammenhang zeigen, dass unter Alendronat 70mg/Woche und Ca 1.500mg/die ohne Vitamin D-Substitution im Vergleich zur Gruppe mit zusätzlicher Vitamin D-Substitution (Calcitriol 0.5ug/d) bei vorbestehendem sek. HPT die Knochendichtezunahme nach 12 Monaten nur halb so hoch ausfiel bzw. die PTH-Absenkung invers korrelierte mit dem Knochendichte-Anstieg (-0.246, p=0.022) (Barone et al.: Secondary hyperparathyroidism decreases the beneficial effect of Alendronate in bone mineral density in osteoporotic women, ASBMR, F356, 2006).
Ich selbst habe in meinem Patienten-Klientel eine Reihe von zugewiesenen Osteoporotikern mit sog. „Therapieversagen“, bei denen sich z.B. unter Bisphosphonat-Therapie aufgrund insuffizienter Vitamin-D-Supplementation ein schwerer sek. HPT entwickelt hat, der neben einer fortlaufenden Abnahme der Knochendichte an LWS und Hüfte u.a. auch zu gehäuften peripheren Frakturen führte.
Wir müssen also begreifen, dass das „Fehlen einer Rachitis oder Osteomalazie nicht als Beweis gleichgesetzt werden darf, dass damit auch keine Vitamin D-Insuffizienz mehr vorliegt“ (R. Recker, ASBMR, 2006).
Vielmehr müssen wir nach heutiger Kenntnislage die bisher eingeengte Sichtweise des Vitamin D als bloßer „Knochenschutz“ vor Rachitis und Osteomalazie (Untermineralisation) erweitern, dass Vitamin D einen weitreichenden und komplexen Effekt auf eine große Zahl von Zellen und Geweben über seinen endokrinen, parakrinen und autokrinen Metabolismus ausübt. Nutznießer davon ist unter anderem, aber nicht ausschließlich der Knochen. Die nützlichen Effekte von Vitamin D auf Gewebe- und Zellebene lassen sich dabei nicht selektiv steuern oder gar trennen.
Vitamin D-Mangelkrankheiten und endokrinologische Folgen des Vitamin D-Mangels:
Heaney et al, 2003 unterscheidet zwischen einer Vitamin-D-Mangelkrankheit mit kurzer Latenz: z.B. Rachitis als rasch eintretende Manifestation bei schwerem Mangel und einer Vitamin D-Mangelkrankheit mit langer Latenz mit verzögerter Manifestation bei subklinischem Mangel: dazu gehört u.a. neben der Osteoporose-Entwicklung auch z.B. die erhöhte Inzidenz für die Entwicklung von Depression oder bestimmten Karzinom-Formen.
Die Einteilung der Schweregrade des Vitamin D-Mangels und der Vitamin D-Insuffizienz bzw. des „normalen“ oder „optimalen“ Vitamin D-Spiegels wird in der Literatur uneinheitlich mit unterschiedlichen Grenzwerten, je nach Autor angegeben.
Sinnvoll scheint mir die Einteilung der Hypovitaminosis D nach funktionellen/klinischen Kriterien zu sein (Autor M. Parfitt, Henry Ford Hospital, Detroit, 2006):
- Stadium 1:
Hypoabsorption von Kalzium mit negativer Kalzium-Bilanz
Sekundärer Hyperparathyreoidismus als Indikator für die homöostatische Anpassung des Ca-regulierenden Hormons PTH an die negative Kalzium-Bilanz
- Stadium 2.
Entwicklung einer Osteopenie / Osteoporose
durch gesteigerten Knochenmassenverlust infolge Ca- Mangels und / oder sek.
HPT´s
- Stadium 3:
Entwicklung einer Rachitis/Osteomalazie
infolge Mineralisationsstörung des Osteoids bei schwerem Vitamin-Mangel
Große Einigkeit findet man bei den einzelnen Autoren bezüglich der Definition des schweren Vitamin D-Mangels (Defizienz) mit Spiegel < 10 ng/ml (< 25 nmol/l).
- In diesen Bereichen entwickelt sich in der Regel in Abhängigkeit von der Dauer des
Vitamin D-Mangels neben dem sek. HPT (> 30%) in unterschiedlichen
Schweregraden in der Regel auch ein stark erhöhter Knochenumbau (High
Turnover).
- Die Entwicklung einer Osteopenie/Osteoporose (< 10ng/ml) oder
Osteomalazie/Osteoidose (< 5-7ng/ml) zeigt dabei noch eine gewisse
Abhängigkeit vom der Schwere der Erniedrigung des 25(OH)D3-Spiegels.
(Lips P, 2004, Cannata-Andia, 2002, Vasquez, 2004).
Der Spiegelbereich zwischen 10-20ng wird je nach Autor als schwere (Cannata-Andia, 2002, Heaney, 2003) oder leichte (Lips, 2004) Vitamin D-Insuffizienz bezeichnet:
- In diesem Konzentrationsbereich kann es aufgrund des bestehenden
Substratmangels von 25(OH)D3 für die 1a-Hydroxylase weiter zum Anstieg der PTH-
Aktivität (sek. HPT) verbunden mit High Turnover, gesteigerter Knochenresorption
und sogar noch Auftreten von Looser´schen Umbauzonen kommen (Cannata-
Andia, 2002).
- Nach Lips (2004) soll bei diesen Spiegeln weniger häufig, nur noch in < 15% der
Fälle ein sek. HPT mit normalem oder erhöhtem Knochenumbau auftreten.
(Lips P, J Steroid Biochem. Mol. Biol., 2004).
Die Konzentration von > 20ng/ml wird von Lips, 2004 als „normal“ eingestuft, ab der keine PTH-Erhöhung mehr auftreten soll und nur noch ein normaler Knochenumbau vorzufinden ist. Richtigerweise definiert Lips den „normalen“ Vitamin D-Spiegel im Serum als den Punkt, unterhalb dessen der Anstieg des Parathormons einsetzt.
Seine globale Abschätzung für einen angemessenen 25(OH)D3-Spiegel bei 20ng/ml (= 50nmol/l) korrigiert Lips 1 Jahr später nach oben, indem er in einem gemeinsamen Statement zusammen mit Frau Dawson-Hughes, Robert P. Heaney, Michael F. Holick, Pierre J. Meunier und Reinhold Vieth die minimal wünschenswerte 25(OH)D3-Konzentration auf einen Bereich von 28-32ng/ml (70-80nmol/l) festlegt (Dawson-Hughes B. et al., Osteoporos Int., 2005: 16).
Der 25(OH)D3-Grenzwert von 20ng/ml (50nmol/l) wird von zahlreichen Autoren in Frage gestellt.
- Nach Zittermann, 2003 lässt sich bei Serum-Spiegel zwischen 20-40ng/ml
(50-100nmol/l) immer noch eine leichte Erhöhung der PTH-Aktivität mit vermehrter
Ca-Mobilisation aus dem Knochen nachweisen,
- bei einem Spiegel < 45 ng/ml beginnt bereits der Anstieg des PTH bei älteren
Frauen und Männern (Dawson-Hughes et al., 1997),
- bei einem Spiegel < 49 ng/ml verschlechtert sich der optimale PTH-Status
(Kinyamu et al, 1998).
- Eine ausreichende Suppression des sek. HPT wird erst ab einem Vitamin D-Spiegel
von > 30ng/ml (= > 75 nmol/l) erreicht (M. Holick, ASBMR, SU 583, 2004, Thomas
et al., N Engl. J Med.1998: 338).
- Bei der Ermittlung der Vitamin D-Konzentration, oberhalb der sich die enterale
Absorption von Kalzium nicht weiter erhöht, hat sich die 25(OH)D3-Konzentration
von 28-32ng/nl (70-80nmol(l) erwiesen (Heaney R.P, 2005).
„Optimaler“ Zielbereich von 25(OH)D3:
Frau Bess Dawson-Hughes gab auf die Frage nach den optimalen 25(OH)D3-Spiegel folgendes Statement ab:
- Es gibt keine gemeinsame Definition des „optimalen“ Vitamin D-Status.
- Die Meinungen für den unteren Grenzwert des Optimums für die Frakturprävention
variieren zwischen 20-32 ng/ml (50-80nmol/l).
- 5 von 6 Experten halten den Spiegel von 30 ng/ml (75nmol/l) für den unteren
Grenzwert.
- Bei älteren Menschen haben sich höhere Spiegel oberhalb des Konsensus-
Medianwerts von 30ng/ml (75nmol/l) als wirksam zur Frakturverhinderung erwiesen
(Dawson-Hughes B., Osteoporos Int. 16/7, 2005).
M. Holick (2003) und Heaney (2003) empfehlen als Zielbereich für den Vitamin D-Spiegel: > 30 ng/ml (> 75nmo/l).
Wimalawansa S.J. (ASBMR, 2004) bestätigte, dass bei älteren Menschen ab > 55 Jahren eine ausreichende Suppression des sek. HPT´s erst ab Konzentrationen > 40 ng/ml erreicht wird.
Im Review von Frau Bischoff-Ferrari H.A et al., 2006, in dem die vorhandene Evidenz eines optimalen Schwellenwerts von 25(OH)D3 bezüglich Knochendichte, Gehge-schwindigkeit, Sturzrisiko und Frakturen (neben weiteren Vitamin-D-Effekten, z.B. auf die Inzidenz von kolorektalen Karzinomen und die Zahngesundheit) untersucht wurde, konnte sie nach Sichtung der derzeit vorhandenen Literatur zeigen, dass die „vorteilhaften“ Serumspiegel von 25(OH)D3 für alle Endpunkte bei 30ng/ml (75 nmol/l) beginnen und ein Optimum im Bereich zwischen 36-40 ng/ml (90-100nmol/l) erreichen.
- Beispiel: Die Gehgeschwindigkeit als Maß für die Funktion der unteren Extremität
war zwar bei einem Spiegel von > 16 ng/ml schon wünschenswert gebessert, aber
erst ab > 37.6ng/ml optimal.
Hamburger Beckenkammbiopsie-Studie von 2008 (Klatte T.O. et al, Osteologie, 2008, FV30):
- In der Hamburger Beckenkammbiopsie-Studie wurde anstelle des sek.HPT´s (als
unscharfer Surrogatparameter des Vitamin D-Mangels) der Nachweis einer
Mineralisationsstörung in der Histomorphometrie als genauerer Parameter zum
Nachweis des Vitamin D-Mangels untersucht, denn nach bisheriger Literatur wurde
ein Spiegel über den Bereich von 12-40ng/ml als ausreichend für die Mineralisation
erachtet!,
- In der Studie wurde bewiesen, dass in der Bevölkerung eine unerwartet hohe
Prävalenz des Vitamin D-Mangels und der Osteoidose (Oberflächen-Osteoidose:
37.35%, erhöhtes Osteoid-Voliumen: >1.2%: 46.76%; > 2%: 27.62%) vorliegt,
- aber eine Osteoidose bei Vitamin D-Spiegel > 30 ng/ml nicht mehr nachweisbar ist.
- Daraus wurde die Empfehlung abgeleitet, dass durch Vitamin D-Supplementation
ein 25(OH)D3-Spiegel > 30 ng/ml (>75nmol/l) angestrebt werden sollten.
Zahlreiche Autoren setzen den „optimalen“ Zielbereich von 25(OH)D3 mit dem unteren Grenzwert noch höher an, und zwar ab dem Grenzwert von 40ng/ml (100nmol/l):- Cannata-Andia (2002): 40-100ng/ml (100-250nmol/l)
- Vasquez (2004): 40- 65 ng/ml ( 100-160nmol/l)
- Mahon (2003): 40-100 ng/ml (100-250nmol/l)
- Zittermann (2003): 40- 80ng/ml (100-200nmol/l)
Begründung: Der „optimale Zielbereich entspricht dem physiologischen Sommerbereich beim Nierengesunden: der Bereich ist gleichzeitig „ausreichend und sicher“ sowie „adäquat“.
In diesem Bereich wird die optimale Suppression der PTH-Aktivität und des assoziierten Knochenumbaus (Turnover) erreicht, die positive Kalzium-Bilanz sichergestellt (durch Verbesserung der enterale Ca-Resorptionsrate > 30%). Gleichzeitig wird die ausreichende Substratversorgung mit 25(OH)D3 für die renale und gewebsständigen 1-a-Hydroxylasen für die endokrine, auto- und parakrine Wirkung des aktiven Vitamin D-Hormons (Calcitriol) gewährleistet.
Anmerkung zum Begriff des „normalen Vitamin D-Spiegels":
Die meisten Laborinstitute sprechen auch heute noch bei den angegebenen Referenz-Bereichen für 25(OH)D3 von „Normalbereichen des Vitamin D-Spiegels“, der im Sommer doppelt so hoch ist wie im Winter:
- im Sommer: 20-120 ng/ml und im Winter: 10-60ng/ml.
Hier handelt es sich um den statistischen Durchschnitt der gemessenen Serum-Spiegel (als statistisch gemittelte Konzentration mit Standardabweichung) der „gesunden“, nicht-rachitischen und nicht-osteomalazischen Bevölkerung, obwohl aus anderen Studien bekannt ist, dass ein Großteil der Bevölkerung im Winter und auch im Sommer einen subklinischen Vitamin-D-Mangel aufweist, wenn man nach funktionellen und klinischen Kriterien der Vitamin D-Insuffizienz sucht. Das Problem dabei ist, sodass der unkundige Arzt dadurch falsch informiert wird und sich in falscher Sicherheit wiegt, weil die Laboratorien nicht die anzustrebenden Zielbereiche des Vitamin D mitteilen.
Da Osteoporose-Patienten immer als „knochenkranke“ Personen angesehen werden müssen, bei denen die Stellgrößen des Knochenstoffwechsels optimal eingestellt werden sollten, ist es besser, dass man künftig aufgrund der Diskrepanz zwischen „normalen“ und „optimalen“ Vitamin D-Spiegeln nicht mehr vom „Normal-Bereich“, sondern von „anzustrebenden Zielbereichen“ sprechen sollte, deren Werte höher als der Normbereich liegen. Ferner sollten die Laboratorien künftig die neuen Zielbereiche für 25(OH)D3 neben den Grenzwerten für die Schwere des Vitamin D-Mangels zur Beurteilung des Vitamin D-Status angeben.
Prävalenz des Vitamin D-Mangels in der BRD:
Auf dem Poster von Lim et al., beim ISCD-Kongress 2005 wurde eine Häufigkeit für Vitamin-D-Mangel, definiert als Serum-Spiegel < 30ng/ml (75nmol/l) bei postmenopausalen osteoporotischen Frauen in Deutschland in Höhe von 67.5% angegeben. Demnach haben hier mindestens 2 von 3 osteoporotischen Frauen einen Vitamin D-Mangel.
In der DeViD-Studie 2007 Deutschland (Kipshoven C. et al, Osteologie, 2008, P48), in der die Epidemiologie des Vitamin D-Versorgungsstatus in der Normalbevölkerung im Raum Leverkusen (N = 1.343, M: 615, F: 728, mittleres Alter: 57.6 J. (20-99 J.) im Zeitraum 26.02.-25.05.07 untersucht wurde, fand sich eine mittlere 25(OH)D3-Konzentration von nur 16.2 ng/ml (40.5nmol/l) (min. 6 bis max. 66.8 ng/ml). Als wünschenswerter Bereich wurde > 32 ng/ml angegeben.
- Demnach wies fast die gesamte (94%) Bevölkerung in diesem Raum im
Frühjahr eine Vitamin-D-Unterversorgung (< 32ng/ml) auf, davon 16% mit Spiegeln
< 8ng/ml und 37% mit Spiegeln < 16ng/m.
- Der PTH-Spiegel zeigte dabei eine inverse Korrelation: in 29% war der dazugehörige
PTH-Spiegel im hochnormalen Bereich: 46-65ng/ml,
- in 16% im Sinne eines sek. HPT erhöht (> 65ng/ml).
Andere Studien zeigen, dass gerade die älteren und hochbetagten Osteoporose-Patienten (> 65 Jahre, immobile Heimbewohner) in mehr als 80% schwere Vitamin-D-Mangelzustände von << 10ng/ml (< 25nmol/l) aufweisen (z.B. Wiener Pflegeheim-Untersuchung von 2006: 80% < 5ng/ml). In der BRD haben alle Osteoporose-Patienten mit Hüftfraktur erniedrigte Vitamin D-Spiegel < 30ng/ml, davon 50% < 15ng/ml.
Nach Simonelli C et al. (ASBMR, 2004) weisen Osteoporotiker mit Frakturen in 97.5% Vitamin D-Spiegel < 30ng/ml, in 80.8%: < 20ng% und in 52.5%: < 15ng/ml auf.
Fazit: Wir müssen also davon ausgehen, dass bei der Mehrzahl (> 50%) unseres Osteoporose-Patientenklientels Ausgangsspiegel von < 15ng/ml und in mindestens 20% der Patienten ein schwerer Mangelzustand mit Werten von < 10ng/ml vorliegen.
Die Gründe für die hohe Prävalenz des Vitamin D-Mangels bei postmenopausalen Frauen sind zahlreich und sind hauptsächlich durch folgende Faktoren bedingt:
- zu wenig ungeschützte Sonnenlicht-Exposition als die wichtigste Vitamin D-Quelle
(für ca. 80-90% der Vitamin D-Zufuhr verantwortlich), v.a. bei Senioren,
Heimbewohner und immobilen Patienten mit Aufenthalt in geschlossenen Räumen,
- unzureichende Vitamin D-Aufnahme über die Nahrung: die tägliche alimentäre
Vitamin D-Zufuhr deckt bestenfalls nur weniger als 20% des Bedarfs ab, da Vitamin
D-arme Ernährung in dieser Population die Regel ist.
- Im Alter nachlassende Synthese von Vitamin D in der Haut: Abnahme um 25% vom
25. bis zum 75. Lebensjahr; dies bedingt um 2/3 niedrigere 25(OH)D3-Spiegel
beim älteren Menschen.
- zu geringe Mengen an Vitamin D-Vorstufen 7-Dehydrocholesterin in der Haut
(Allein Dhesi, Gerontology, 2003: 49; van der Wielen et al., 1995: 346; Holick M. et
al., 1989: 2).
Generelle Vitamin D-Supplementation: warum und wieviel ?
- 400 I.E ? – 800 I.E. ? – 1.000 I.E. ? – 1.200 I.E. ? oder > 1.200 I.E ?
Bei der Wahl der Supplementationsdosis von Vitamin D müssen eine Reihe von Parametern und Einflussfaktoren berücksichtigt werden. So hängt die notwendige orale Vitamin D-Dosis zum Erreichen eines adäquaten (= „optimalen“) Vitamin D-Spiegels ab
- vom Ausgangswert des 25(OH)D3,
- dem gewählten bzw. angestrebten Zielbereich mit unterem Zielwert
(> 20ng/ml oder > 30ng/ml oder > 40 ng/ml),
- vom Ausmaß der Vitamin D-Versorgung über die Vitamin D-Synthese in der Haut:
Hier spielen folgende Faktoren eine Rolle: Aufenthaltsort: nördliche Breite,
Jahreszeit, Tageszeit und Ausmaß der Sonneneinstrahlung (UVB-Gehalt),
Häufigkeit und Dauer der Sonnen-Exposition, Fläche der sonnenexponierten Haut,
Einsatz von Sonnenblocker, Hautpigmentierung, altersabhängige Syntheseleistung
der Haut, Körperfettanteil als Maß für Vitamin D-Speicherung.
- vom Ausmaß der Vitamin D-Zufuhr über die Nahrung:
Hier spielen eine Rolle:
Alimentäre Vitamin D-Zufuhr durch Auswahl geeigneter Nahrungsmittel, Höhe der
enteralen Resorptionsquote bzw. Beeinträchtigung der Resorption für fettlösliche
Vitamine bei Vorliegen von Malassimilationssyndromen: z.B. Sprue.
- vom potentiellen Mehrbedarf bei Interferenz mit dem Vitamin D-Stoffwechsel:
Einnahme von Medikamenten, z.B. Antikonvulsiva mit Interferenz bei der
hepatischen Hydroxylierung bzw. beschleunigtem Abbau des Vitamin D.
- vom Vorliegen von Begleiterkrankungen mit Vitamin D-Metabolisierungstörung
: z.B. Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz
Vitamin D-Versorgung in Deutschland: Wunsch und Wirklichkeit:
Die von M. Holick beschriebene Versorgung mit 1000 I.E. Vitamin D durch Synthese über die Haut bei Sonnenlicht-Exposition von 10-15 Min 2-3x/Woche auf Gesicht, Hände, Arme oder Rücken (= 6% der Körperoberfläche oder 25-50% einer mittleren Sonnenlichtexposition bis zur Hautrötung (MED) kann in Deutschland nur bei sonnigem Wetter und ausreichend langem Aufenthalt im Freien mit Hautexposition ohne Sonnenblocker (bei UV-Schutzfaktor ab 8: Vitamin D-Synthese in Haut: - 97.5%) erreicht werden.
Fakt ist, dass über das Jahr gerechnet aufgrund der zahlreichen Störeinflüsse der Vitamin D-Synthese in der Haut in der Regel nur ca. 50% der eingeplanten Vitamin D-Dosis (nur ca. 400-500 I.E./die) erreicht werden können (Mensink, 2001).
- Die Gründe dafür sind: u.a. zu geringe Zahl von Sonnentagen in Deutschland im
Herbst, Winter und Frühjahr, manchmal sogar im Sommer; bei Wolken: Abfall der
Vitamin D-Synthese in der Haut: - 50%, bei Schatten und Smog: - 60%, UV-Blocker
> 8: - 97.5%, bei schwarzer Hautfarbe: - 300-600%.
- Die Leitlinien-Empfehlung: „30 Minuten täglich im Freien mit Kleidung“ ist
somit aufgrund der zu geringen UVB-Einstrahlung vom Oktober bis März in der BRD
absolut unzureichend.
- Dazu kommt, dass sich die älteren Osteoporose-Patienten in der Regel aufgrund
ihrer Immobilität kaum oder nur selten, auf alle Fälle nicht täglich im Freien
aufhalten.
- Ganzjährige Sonnenlichtexposition zur anhaltenden Sicherstellung eines optimalen
25(OH)D3-Spiegels ist in unseren Breiten, insbesondere nördlich des 50.
Breitengrads, generell nicht möglich und somit fast immer unzureichend und
unbefriedigend.
Alimentäre Vitamin D-Zufuhr im Mittel nur 100 I.E. pro Tag:
- Mit der Empfehlung: „2x pro Woche Fisch“ (200 I.E./100g) kann ebenfalls nur eine
unzureichende Vitamin D-Zufuhr von nur 88 I.E./Tag (= 600 I.E./Woche) erreicht
werden.
- Bei 2x/Woche Aal oder Wildlachs (150 g) (Zuchtlachs ist Vitamin D-arm, da er nicht
mit Plankton gefüttert wurde) könnte eine Vitamin D-Zufuhr von 411-514 I.E./Tag
erreicht werden. Die Frage ist nur, wer das von unseren Osteoporose-Patienten auf
Dauer bezahlen kann (Efadfa et al., 1998).
- Mit Ei, Rinderleber, Margarine, Müsliriegel und Milch kann nur 2.5% bis max. 10%
des Tagesbedarfs sichergestellt werden. Vitamin D-angereicherte Milch gibt es
nicht in Deutschland.
- Die tägliche Einnahme von Lebertran (3 Esslöffel oder 18 Kapseln =>4.000 I.E) oder
der tägliche Verzehr von fetten Heringen, Makrelen oder Sardinen als Vitamin D-
Nahrungsergänzungsmittel ist auf Dauer nicht umsetzbar.
- Der tägliche Vitamin D-Bedarf kann somit bestenfalls nur zu 10-20% alimentär
sichergestellt werden.
Fazit: Die zahlreichen Störeinflüsse und Hemmnisse für eine suffiziente Vitamin D-Versorgung über die Haut und über die Nahrung machen also rasch klar, dass eine generelle Vitamin D-Supplementierung als sicherste Therapieoption zur ausreichenden Vitamin D-Versorgung bei allen Risikopatienten für einen Vitamin D-Mangel nicht nur in der Wintermonaten, sondern auch in den Sommermonaten (z.B. in saisonal variierender Dosierung) erforderlich ist.
Höhe der Vitamin D-Supplementation: Begründung der empfohlenen Dosierung:
Wieviel Vitamin D sollte supplementiert werden: pauschal-einheitliche Dosis oder individuell differenziert ?
Es gilt der Grundsatz: Es sollte immer soviel an Vitamin D supplementiert werden, dass der Patient zumindest immer den unteren Grenzwert des angestrebten Zielbereichs erreicht, besser noch mit einem sicheren Abstand überschreitet.
Gerade für die Mehrzahl der Behandlungsfälle, in denen der behandelnde Arzt nicht den Ausgangsspiegel von Vitamin D kennt oder aus Kostengründen nicht den therapeutisch erreichten Vitamin D-Spiegel laborchemisch im Verlauf kontrolliert, sollte die Vitamin D-Dosis so hoch gewählt werden, dass mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand zum unteren Grenzwert der angestrebte Zielbereich auch erreicht wird (Laborkosten für 25(OH)D3 nach EBM 2008: 23.00 € pro Bestimmung, für PTH: 16.40 €, für Kalzium im Urin: 8.20€).
Dafür muss man auch abschätzen und kalkulieren können, um wieviel der Serum-25(OH)D3-Spiegel angehoben wird, wenn x-Einheiten an nativem Vitamin D3 verabreicht werden.
Es gilt dabei die Faustregel von M. Holick zur Berechnung des Vitamin D-Supplement-Dosis bis zum Erreichen des Steady State des 25(OH)D3-Spiegels durch Aufsättigung in den Zielbereich:
- Anstieg um 0.28 ng/ml (0.7nmol/l) pro 1ug (=40 I.E.) Vitamin D pro Tag
- bzw. Anstieg um 0.7ng/ml pro 100 I.E. Vitamin D
Dies bedeutet bei Zufuhr
- von 400 I.E. pro Tag: Anstieg um 2.8ng/ml (7 nmol/l),
- bei 800 I.E. pro Tag: Anstieg um 5.6ng/ml (14 nmol/l),
- bei 1.000 I.E pro Tag: Anstieg um 7.0ng/ml (17.5nmol/l)
- bei 1.400 I.E pro Tag: Anstieg um ca. 10 ng/ml (25 nmol/l),
- bei 2.000 IE pro Tag: Anstieg um 14 ng/ml (35 nmol/l),
- bei 2.800 IE pro Tag: Anstieg um ca. 20 ng/ml (50nmol/l),
- bei 3.000 I.E. pro Tag: Anstieg um 21 ng/ml (53 nmol/l).
Wenn jetzt in den aktualisierten Leitlinien 2009 die pragmatische Empfehlung gegeben wird, täglich 1000 I.E Vitamin D zu supplementieren, so kann der 25(OH)D3-Spiegel nur um 7 ng/ml (17.5nmol/l) angehoben werden.
- Dies bedeutet, dass bei einem geschätzten mittleren Ausgangsspiegel des 25(OH)
D3 von ca. 15ng/ml bei den Osteoporose-Patienten in Deutschland durch 1000 I.E.
Vitamin D pro Tag der Spiegel zwar auf 20 ng/ml (50 nmol/l) angehoben
wird,
- aber nur bei der Hälfte der Patienten, weil die andere Hälfte einen Vitamin
D-Spiegel unter 15 ng/ml aufweist.
Delappe (2006, Eur J Clin Nutr, 2006) konnte zeigen,
- dass bei Vitamin D-Supplementation von 800 I.E /Tag immer noch 25 % der
Patienten unter 20ng/ml (50nmol/l) liegen.
Genau genommen muss eigentlich bei jedem Osteoporose-Patienten der 25(OH)D3-Spiegel sicher über die 20ng/ml-Grenze angehoben werden, damit er vom Nutzen des Vitamin D-Effekts profitiert:
- Dies würde bedeuten, dass eine höhere Vitamin D-Dosis pro Tag zugeführt werden
sollte, die auch die Gruppe mit den niedrigsten Ausgangswerten (z.B.< 7ng/ml)
sicher über 20ng/ml hebt:
- z.B. bei notwendigem Anheben des Spiegels um mindesten 14 ng/ml (35 nmol/l)
bedarf es einer Dosis von 2.000 E pro Tag.
- Bei dieser Dosis wird zwar die andere Hälfte der Osteoporose-Patienten mit
höheren Ausgangswerten (> 15 ng/ml) auf Werte um oder bis zu 30ng/ml oder
gering höher angehoben, was nach der Literatur eigentlich bei den meisten Autoren
der anzustrebende Zielbereich sein sollte.
Diese Dosierungsempfehlung von 2.000 I.E. gilt nur für den Fall, dass der DVO in den künftigen Leitlinien die derzeit ins Auge gefasste Mindestkonzentration von 20ng/ml als zu erreichende Vitamin D-Versorgung für die Risikopatienten beibehält.
Da die meisten Autoren (s.o) jedoch einen Zielbereich für 25(OH)D3 bei Osteoporose-Patienten von > 30 ng/ml angeben, bedarf es höherer Dosierungs-Empfehlungen an nativem Vitamin D, um diesen Bereich für die Mehrzahl der Patienten sicher zu erreichen.
Bei diesem vorgegebenen Zielbereich > 30ng/ml sollte generell durch Vitamin D-Supplementation eine Anhebung des 25(OH)D3-Spiegels um ca. 20 ng/ml einkalkuliert werden, um sicher die 30 ng/ml-Grenze zu erreichen und zu überschreiten:
- dazu müsste täglich 2.800 – 3.000 I.E an Vitamin D verabreicht werden:
- Dies entspricht z.B. genau einer wöchentlichen Gabe von Dekristol 20.000 I.E
oder Einnahme von Vigantoletten von 3 x 1.000 I.E. pro Tag.
In den Sommermonaten könnte individuell bei aktiven und mobilen Osteoporose-Patienten, die sich regelmäßig im Freien aufhalten, die tägliche Vitamin D-Supplementationsdosis auf 1.400-2000 I.E. (z.B. Dekristol 20.000 I.E, 1x pro 2 Wochen, Vigantoletten 2x1000 I.E pro Tag) reduziert werden, in Einzelfällen auf 1.000 I.E, wenn durch die körpereigene Vitamin D-Synthese über die Haut der mittlere 25(OH)-Spiegel im Sommer auf Werte über 20ng/ml steigen sollte.
Ich praktiziere schon seit 1981 (und seit 2003 in Abweichung zu den Leitlinien-empfehlungen) diese oben aufgeführte Vitamin D- Dosierung und habe bisher bei keinem meiner zahlreichen Osteoporose-Patienten irgendeine Nebenwirkung durch die höhere Vitamin D-Dosis (als sie bisher in den Leitlinien empfohlen wurde) feststellen müssen.
- In den regelmäßigen Kontrollen von 25(OH)D3 und PTH sowie des Serum- und Urin-
Kalziums waren mehr als 90% der Patienten unter dem oben dargestellten Vitamin D-
Dosierungsschema in den therapeutisch angestrebten Zielwertbereich eingestellt:
z.B. Ca: 2.3-2.5 mmol/l; Phosphat: 3.0 - <4.5mg%, Calciurie: < 7.5mmol/die,
iPTH: < 40 pg/ml, 25(OH)D3: > 30 ng/ml.
- Bei den restlichen 10 % der Patienten waren sogar noch höhere Vitamin D-
Dosen erforderlich bzw. die Hinzunahme von Vitamin D-Metaboliten, um z.B.
eine positive Kalzium-Bilanz oder eine ausreichende Suppression des PTH´s zu
erreichen.
- Das Risiko des „Therapieversagens“ durch insuffiziente Basistherapie gibt es bei
meinen Patienten faktisch nicht, weil ich regelmäßig kontrolliere und individuell
nachtitriere !!
- Ausnahmen: Lediglich bei Patienten mit idiopathischer Hyperkalziurie
musste ich mit niedrigeren Vitamin D-Dosen (800-1000I.E/Tag) beginnen und über
die regelmäßige Kontrolle der Kalziumausscheidung unter Thiazid-Diuretikum-
Schutz allmählich die Vitamin D-Dosis hochtitrieren, bis der sek.HPT sich
zurückbildete.
- Ähnliches gilt für Vitamin-D-Dosierung bei Patienten mit prim. HPT, wenn
sie sich nicht operativ behandeln ließen.
Auch andere Autoren empfehlen die Supplementation von höheren Vitamin D-Dosen, um den Zielbereich von > 30ng/ml zu erreichen:
Frau Bischoff-Ferrari (Review, 2006) stellt in ihren Review fest, dass Vitamin D-Dosen von > 1.000 I.E/die erforderlich sind, um bei mehr als 50% der jüngeren und älteren Patienten den 25(OH)D3-Spiegel in den Zielbereich von > 30ng/ml (>75nmol/l) anzuheben.
Heaney et al. (2003) konstatiert, dass Personen mit Ausgangsspiegel von 8-16ng/ml mindestens 2.200 I.E pro Tag brauchen, um Spiegel von 32 ng/ml (80 nmol/l) zu erreichen.
Heaney gibt daher folgende Empfehlung zur Vitamin D-Dosierung:
- Die Vitamin D-Zufuhr von 2000 I.E/Tag sichert (durch Anheben des 25(OH)
D3-Spiegels um ca. 14 ng/ml) das Erreichen des empfohlenen Zielbereichs von
30-40 ng/ml (75-100 nmol/l) bei mindestens 85-90% der Bevölkerung, nur 10-
15% bleiben dabei unter 30ng/ml.
- 2000 I.E. sind sogar sicher bei Personen mit hohen Ausgangswerten (Landarbeiter,
Küstenwache), sind aber zu „konservativ“ (d.h. zu niedrig) angesetzt bei Personen
mit niedrigen Ausgangswerten (< 16ng/ml).
Vieth et al. (2001) konnte zeigen, dass 4000 I.E. Vitamin D den 25(OH)D3-Spiegel bei 88% von jungen gesunden Frauen und Männer auf > 30ng/ml (> 75 nmol/l) anheben.
- 4.000 I.E/Tag über 5 Monate (in Abwesenheit von Sonne und UVB) führten zum
Anstieg von 25(OH)D3 auf annähernd 40 ng/ml, ohne dass eine Toxizität
beobachtet wurde.
Heaney (2003) und Vieth (2001) betonen, dass die Vitamin D-Einnahme von 4.000 – 10.000 E/Tag sicher sind.
- Der erreichte 25(OH)D3-Spiegel liegt zwar dann im oberen Zielbereich von 60-
90ng/ml, es wurde aber bei diesen Spiegeln keine kritische Hyperkalzämie
beobachtet.
Großer Sicherheitsabstand zur Vitamin D-Toxizität bei Vitamin D-Supplementierung:
Der subtoxische Grenzbereich von 25(OH)D3 wird von verschiedenen Autoren zwischen > 65 - >100ng/l angesetzt:
- Cannata-Andia (2002) und Mahon (2003): > 100ng/ml;
- Zittermann (2003): > 80ng/ml;
- Vasquez (2003): > 65 ng/ml.
Es gibt keine konsistente, glaubhafte Evidenz einer Vitamin D-Toxizität bei Spiegeln < 80 – 88 ng/ml (Vieth,1999).
Nach M. Holick (2003) tritt erst bei einem Spiegel > 125 ng/ml die Vitamin D-Intoxikation mit Hyperkalzämie auf.
Die Hyperkalzämie-Episoden, die unter Vitamin D-Supplementation auftreten, sind in den seltensten Fällen durch Überdosierung oder direkte Toxizität bedingt, sondern entwickeln sich fast ausschließlich in Assoziation mit einem gleichzeitigen Vitamin D-Hypersensitivitäts-Syndrom: z.B. bei bisher nicht erkanntem primären HPT, bei ektoper Calcitriol-Synthese im Rahmen von granulomatösen Prozessen wie Sarkoidose oder auch paraneoplastisch bei ektoper PTH-Bildung.
Die direkte Vitamin D-Toxizität bei Erwachsenen bedarf der Supplementation von mindestens 100.000 I.E pro Tag über mehrere Monate (M.Holick, 2003).
Die therapeutische Breite von Vitamin D ist daher sehr groß. Eine Vitamin D-Toxizität ist daher z.B. in einem therapeutischen Dosisbereich bis 5000 I.E pro Tag auf keinem Fall zu erwarten.
25(OH)D3-Werte im oberen Normbereich (um 80ng/ml) können auch bei bekleideten, sonnenvermeidenden Menschen in bestimmten Regionen ohne Vitamin D- Supplementierung auftreten und liegen noch im physiologischen Bereich (Vieth, 1999).
Sonnenexposition allein oder Vitamin D-Supplementation von 10.000 I.E./Tag können bei gesunden Menschen den 25(OH)D3-Spiegel auf Werte > 80 ng/ml anheben,
- ohne dass sich Anzeichen einer Toxizität finden, z.B. Hyperkalzämie-Entwicklung
(Heaney, 2003).
Sichere, nicht-toxische Spiegel von 65 ng/ml und höher können durch häufige Ganzkörper-UV-Lichtexposition oder Gabe von Vitamin D-Dosen von 5.000-10.000 I.E./Tag über 20 Wochen erreicht werden (Heaney, 2003).
Zum Vergleich: Ein Sonnenbad (bis zur Hautrötung nach 15-60 Min.) in Badekleidung am Strand oder im Garten erzeugt eine Vitamin D-Dosis von 10.000-25.000 I.E.
Die menschliche Physiologie ist an die natürliche Umgebung mit starker Sonnenlicht-Exposition gut angepasst, ohne dass sich eine Vitamin D-Toxizität entwickelt:
- Ganz-Körper-UV-Lichtexposition kann in Äquatorbreiten leicht eine Vitamin D-Dosis
von 4.000 – 20.000 I.E erzeugen.
- Ganzkörper-Sonnenexposition von 30 Minuten (3 x minimale Erythem-Dosis) kann
bei leichtpigmentierten Personen 50.000 I.E produzieren.
- Bei dunkler pigmentierten Personen sind 5x längere Expositionszeiten erforderlich,
um die gleiche Vitamin D-Dosis zu erzeugen (Schutzmechanismus in südlichen
Breiten)
Aus eigener Erfahrung kann ich sagen, dass ich in keinem Fall eine Vitamin D-Toxizität, z.B. durch kritische Hyperkalziurie oder Hyperkalzämie bei irrtümlich täglicher Einnahme von Dekristol 20.000 I.E. über Wochen (z.B. über 12 Wochen bis zur nächsten ambulanten Kontrolle) selbst bei 25(OH)D3-Spiegeln von 80-100ng/ml beobachtete.
Zusammenfassung:
Das Risiko der Vitamin D-Toxizität in der Osteoporose-Therapie wird von den meisten Ärzten so überschätzt bzw. so fehleingeschätzt, dass der Patient weiter im Status der Vitamin D-Unterversorgung gehalten wird bzw. ihm der Nutzen einer adäquaten Vitamin D-Versorgung vorenthalten wird.
Die derzeitig empfohlene Dosis von 1.000 I.E Vitamin D in der aktualisierten Leitlinien-Fassung 2009 schafft dabei keine Abhilfe.
Vitamin D und Frakturen:
Der Nutzen einer Vitamin D-Kalzium-Supplementierung ist EBM-belegt (Evidenzgrad A) für die Reduktion der Inzidenz von extravertebralen, peripheren Frakturen (Chapuy et al., 1992, Dawson-Hughes B., 1997).
Bischoff-Ferrari konnte in ihrer Metaanalyse zeigen,
- dass erst die Vitamin D-Dosis von 700-800 I.E./Tag das Risiko für
Hüftfrakturen und periphere Frakturen reduzierte, während 400 I.E./Tag nicht für
die Frakturprävention ausreichten (Bischoff-Ferrari et al. JAMA, 11, 293, 2005).
- Demnach besteht eine Dosisabhängigkeit von Vitamin D für die Prävention von
peripheren Frakturen.
Für die Reduktion der Frakturinzidenz von vertebralen Frakturen unter Monotherapie mit Vitamin D & Kalzium konnte bisher noch kein EBM-abgesicherter Nachweis geführt werden.
- Dies ist u.a. durch den Umstand bedingt, dass die Durchführung einer Studie mit
einer Kontrollgruppe, die eine „Nulltherapie“ erhält im Vergleich zu einer Gruppe
mit Basistherapie aus Ca & Vitamin D ethisch nicht mehr vertretbar ist.
Andererseits wissen wir aus den großen Therapiestudien, dass in den Kontrollgruppen mit alleiniger Basistherapie die Progression der Osteoporose nicht auf zuhalten war, sondern nur verlangsamt werden konnte.
- Bei vorbestehenden oder inzidenten Frakturen kam es in der Kontrollgruppe rasch
und zahlreich zu neuen Folgefrakturen.
- Lediglich in einer RCT-Studie von Trivedi et al. mit Vitamin D-Gabe (100.000 I.E 1x pro 4 Monate = 800 I.E. pro Tag) konnte die Reduktion des Frakturrisikos von vertebralen Frakturen im gemeinsamen Endpunkt: Frakturen an Hüfte, Unterarm und Wirbelsäule gegenüber einer Plazebogruppe nach 5-jähriger Therapie gezeigt werden. (Trivedi et al., BMJ, 2003:326)
Auch bezüglich der Reduktion des Sturzrisikos konnte eine Dosisabhängigkeit von Vitamin D nachgewiesen werden.
- In der Metaanalyse von Frau Bischoff-Ferrari (2006) ließ sich in 5 RCTs mit
Vitamin D-Dosen von 700 bzw. 800 I.E eine Absenkung des Sturzrisikos um
35-46% nachweisen, während Dosen von 400 I.E. keinen Effekt aufwiesen.
Die Dosisabhängigkeit des Vitamin-D-Nutzens zur Reduktion des peripheren Frakturrisikos oder Sturzrisikos unterstreicht, dass es einen unteren Schwellenwert für den Vitamin D-Effekt auf die verschieden Endpunkte gibt, ab der der Vitamin D-Effekt einsetzt.
Aus der Annahme der niedrigen Ausgangsspiegel von Vitamin D bei den Osteoporose-Patienten und der „Besserung“ unter den Vitamin D-Dosen von 700- 800 I.E. um nur 4.9-5.6ng/ml darf man davon ausgehen, dass der nützliche Vitamin D-Effekt bereits im niedrigen Bereich von 25(OH)D3 < 20 ng/ml einsetzt,
- z.B. die Verbesserung der Gehgeschwindigkeit ab 16 ng/ml,
- Anstieg der Knochendichte bei Werten ebenfalls knapp unter 20ng/ml.
Frau Bischoff-Ferrari konnte in ihrem Review aber auch sehr schön zeigen,
- dass sich dosisabhängig bzw. abhängig vom erreichten 25(OH)D3-Spiegel eine
weitere Verbesserung der Endpunkte nachweisen ließ,
- wobei ab Spiegel von 30ng/ml der submaximale Vitamin D-Effekt
- und erst ab Spiegel von 36-40ng/ml das Optimum erreicht wurde.
- Die Reduktion der Frakturinzidenz setzte z.B. erst ab Werten von > 28 ng/ml ein.
Dieser Aspekt muss jeden kritisch denkenden Osteologen zum Nachdenken bringen, nämlich dass der EBM-abgesicherte Nachweis der Evidenz des Vitamin D-Effektes für die Sturzreduktion bzw. Reduktion von peripheren Frakturen nur für vergleichweise niedrige Vitamin D-Supplementdosen und damit für die niedrigst möglichen und noch unteroptimalen 25(OH)D3-Spiegel geführt wurde, nicht aber für höhere Spiegel im optimalen Bereich.
Das gleiche gilt für den Effekt der Vitamin D-Supplementation neben Kalzium in der Prävention vertebraler Frakturen mit und ohne knochenspezifische Medikamente, z.B. Bisphosphonate etc.
- In den großen RCTs mit Alendronat oder Risedronat wurde nur fakultativ bei
Nachweis eines zu niedrigen Vitamin D-Spiegels < 16ng/ml ein Vitamin D-Präparat
in Dosen von 400 -800 I.E. supplementiert:
- Dies bedeutet, dass ein Großteil der behandelten Patienten in der Verum- und
Kontrollgruppe weiterhin der Vitamin D-Insuffizienz blieb, in der sich, wie
endokrinologisch nicht anders zu erwarten ist, bei einer bestimmten Zahl der
Patienten aufgrund der nicht korrigierbaren negativen Kalzium-Bilanz ein
kompensatorischer sek. HPT und High Turnover aufbauen musste, der die
Bisphosphonat-Wirkung mehr oder minder konterkarierte und in einigen Fällen
auch zum Therapieversagen mit Abnahme der Knochendichte bzw. gehäuften
Auftreten von neuen Frakturen führen musste. Die Entwicklung einer negativen
Kalziumbilanz mit erniedrigtem Serum-Kalzium und des gegenregulatorischen sek.
HPT wird dabei durch die antiresorptive Therapie mit Osteoklastenhemmung noch
begünstigt.
- Dennoch wurden signifikante Ergebnisse in der Verumgruppe mit einer ca. 50%-
igen Reduktion der Frakturinzidenz unter 3-jähriger Bisposphonat-Therapie erzielt.
Aus der heutigen Kenntnis der Tatsachen, dass bei höheren Vitamin D-Spiegel der Nutzen für die Endpunkt Knochendichte und Frakturen noch besser ausfällt, könnte man jetzt den Schluss ziehen, dass der Nutzen einer Bisphosphonat-Therapie bei suffizienter Basistherapie mit höheren Dosen an Vitamin D wahrscheinlich noch höher ausgefallen wäre.
Umgekehrt darf meines Erachtens jedoch nicht der Schluss gezogen werden, dass die eingesetzten niedrigen Vitamin D-Dosen durch diese Studienergebnisse genauso wie der der Bisphosphonat-Effekt ebenfalls als ausreichend abgesichert und damit evidenzbasiert eingestuft werden, nur weil ein konsistenter signifikanter Unterschied der Verum- zur Kontrollgruppe gefunden wurde.
- Dies ist nicht das Verdienst des unterdosierten Vitamin D, sondern des potenten
Bisphosphonats, das trotz insuffizienter Vitamin-D-Versorgung den therapeutischen
Nutzen erzielte.
- Dosisfindungsstudien für Vitamin D zur Identifikation der optimalen Dosis
wurden im Vorfeld der Studien nicht durchgeführt, sondern die Dosis von den
Studienleitern wurde willkürlich gewählt.
Ferner: Das Fehlen der Evidenz des Vitamin D-Effektes („absence of evidence“) z.B. bei den niedrigen Vitamin D-Dosen für das vertebrale Frakturrisiko bedeutet noch lange nicht den Nachweis, dass es keine Wirksamkeit („evidence of absence“) für Vitamin D in höheren Dosen gibt, weil ja (noch) keine Untersuchung mit höheren Dosen durchgeführt wurde.
- z.B. könnte durch den Zusatzeffekt des Vitamin D das vertebrale und/oder
periphere Frakturrisiko unter Bisphosphonat-Therapie noch stärker gesenkt werden
oder die Zahl der sog. „Therapieversager“ noch niedriger ausfallen.
Aus dieser Sicht sind die Empfehlungen zur Vitamin D-Dosierung in der Basistherapie, wie sie in den Leitlinien 2003, 2006 und 2009 gemacht wurden, generell zu überdenken, da für Vitamin D als supportives Basistherapeutikum neben Kalzium z.B. durch Dosisfindungsstudien in Monotherapie, die Absicherung des dosisabhängigen Wirkungsnachweises (Evidenz) für die Absenkung des vertebralen Frakturrisikos fehlt, ferner weil aus endokrinologischen Aspekten heraus die empfohlenen Dosen als „zu niedrig“ angesehen werden müssen.
Retrospektiv ist zu sagen, dass die Empfehlungen zur Vitamin D-Supplementierung mit 2.000 bis 3.000 I.E. Vitamin D pro Tag in der Ära vor den großen Osteoporose-RCTs (z.B. nach der Heidelberger-Schule unter Prof. Ziegler oder Bamberger Schule unter Prof. W. Schulz) noch auf abgesichertem endokrinologischen Fundament standen, während danach in den großen Osteoporose-RCTs die Bedeutung und Wichtigkeit der Suffizienz der Basistherapie, insbesondere von Vitamin D von den überwiegend amerikanischen Studienleitern unterschätzt bzw. unzureichend berücksichtigt wurde. Über die Gründe dafür kann sich jeder selbst seine Meinung bilden.
Auf alle Fälle müssen wir nach heutiger Kenntnis zugeben, dass wir unkritisch die seinerzeit willkürlich festgesetzten und zu niedrig angesetzten Vitamin D-Dosierungen aus den zugrundegelegten RCT-Studien unter Vernachlässigung bekannter endokrinologischer Gesetzmäßigkeiten zwischen Vitamin D-Spiegel und Kalzium-Bilanz und/oder PTH übernommen haben und diesen Dosen sogar noch den Status der EBM-Basierung beimaßen.
Dieser Fehler kann jetzt in der 2. Aktualisierung der Leitlinien korrigiert werden, in dem die Empfehlungen zur Vitamin D-Supplementierung nach dem endokrinologisch abgesicherten, „optimalen“ Bereich für 25(OH)D3, PTH und Kalzium-Bilanz ausgerichtet werden.
Zusammenfassung und Empfehlung zur Vitamin D-Supplementierung und zum anzustrebenden Zielbereich von 25(OH)D3 bei Osteoporose-Patienten:
- Die empfohlene Vitamin D-Dosis von 1.000 I.E pro Tag ist für die Mehrzahl der
Osteoporose-Patienten in Deutschland aus endokrinologischer Sicht unzureichend.
- Ebenso ist der gewählte Zielbereich mit 25(OH)D3-Konzentration von > 20 ng/ml ist
nach Untersuchungen zahlreicher anderer Autoren als „zu niedrig“ angesetzt.
- Als Zielbereich sollte vielmehr der Bereich ab 30ng/ml und höher angesetzt werden,
weil ab diesem Bereich das Optimum der Vitamin D-Effekte zu erwarten ist.
Die empfohlene Dosis des Vitamin D-Supplements muss nach dem angestrebten Zielbereich ausgerichtet werden:
- bei einem Zielbereich von > 30ng/ml sind mindestens 2.000 E/Tag an Vitamin D zu
supplementieren,
- besser wären Dosen von 2.800 I.E/Tag (= Dekristol 20.000 E, 1x/Woche) oder
3.000 I.E/Tag (= Vigantoletten 3x1000 E/Tag).
Dr. Anton Hümpfner
Saarbrücken, 31.05.2009
